Xander Cage kehrt aus aus seinem selbstauferlegten Exil zurück, um erneut als Geheimagent für die US-Regierung eine so unaufhaltbare wie zerstörerische Waffe namens „Die Büchse der Pandora“ zu bergen. Zeitgleich machen sich auch der sinistre Alpha-Krieger Xiang und dessen Schergen daran, die todbringende Waffe in ihren Besitz zu bringen. Zusammen mit seinem neuen Team kampfbereiter Profis findet sich Xander schon bald in einer tödlichen Verschwörung wieder, in die sogar Repräsentanten auf Regierungsebene verwickelt sind...